06.01 - 16:28

Генетические факторы, метаболизм лекарств и фармакогенетическое тестирование


 

Ответ пациентов на одно и то же лекарственное средство может сильно отличаться и многие практикующие врачи замечают это, но четкое понимание генетических различий между пациентами дает только фармакогенетическое тестирование.

Разные эксперты считают, что вариабельность ответа пациентов на лекарства на 20-95% зависит именно от генетических особенностей их организма (рецепторов, ферментных систем и др.)

Фармакогенетическое тестирование приоткрывает перед врачом тайну генетики пациента и дает возможность сразу назначить лечение, идеально подходящее именно ему. Это касается как выбора препаратов и их комбинаций, так и выбора дозы.


Ключевые факторы, от которых зависит ответ пациента на лекарственную терапию (по рекомендациям FDA)
А. Внутренние факторы (генетические, физиологические):

1. Возраст.
2. Генетические состояния.
3. Масса тела.
4. Пол.
5. Полиморфизм ферментных систем.
6. Почечная функция.
7. Расовая, этническая принадлежность.
8. Рост.
9. Сердечно-сосудистая функция.
10. Сопутствующие заболевания.
11. Функция печени.
12. Чувствительность рецепторов.

Б. Внешние факторы (образ жизни, социальный статус):

1. Климат.
2. Культурные особенности.
3. Курение.
4. Образование.
5. Рацион питания.
6. Социально-экономический статус.
7. Стресс.
8. Употребление алкоголя.
9. Языковые барьеры.

Хотя фармакогенетика и фармакогеномика находятся в зачаточном состоянии, эти науки уже дали врачам огромное количество клинически полезной информации о тех явлениях, природа которых ранее была для медицины загадкой. Эти знания дают возможность внедрить индивидуализированную лекарственную терапию и существенно улучшить результаты.


Вариации цитохрома Р450 и их влияние на лекарственную терапию
Основным местом трансформации и обезвреживания лекарственных веществ является печень. Генетический полиморфизм, то есть наличие разных генетических вариантов, уже доказан для многих печеночных ферментов, включая цитохром Р450 (CYP450). Это обуславливает наличие самых разных фенотипов пациентов, у которых скорость метаболизма лекарственных веществ варьирует от сверхбыстрой до сверхмедленной.

Распространенность фенотипов цитохрома Р450 среди этнических групп:

1. Фермент CYP2C9:

• Медленный метаболизм: 0,4% азиатов, 1% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 3,5% азиатов, 13% афроамериканцев, 33% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: недостаточно данных.

2. Фермент CYP2C19:

• Медленный метаболизм: 18-23% азиатов, 1,2-5,3% афроамериканцев, 2-5% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 30% азиатов, 29% афроамериканцев, 18% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: недостаточно данных.

3. Фермент CYP2D6:

• Медленный метаболизм: 1,0-4,8% азиатов, 1,9-7,3% афроамериканцев, 7-10% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 51% азиатов, 30% афроамериканцев, 1-2% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: 0,9-21% азиатов, 4,9% афроамериканцев, 1-5% белых.


Клиническое значение отклонений в скорости метаболизма лекарств
А. При назначении пролекарств (например, кодеина, который преобразуется в активный метаболит морфин):

1. Медленный метаболизм: плохая эффективность препаратов, высокий риск неудачного лечения. Накопление пролекарства в организме пациента и повышенный риск связанных с ним побочных эффектов.
2. Сверхбыстрый метаболизм: высокая эффективность препаратов и сравнительно быстрое наступление действия.

Б. При назначении активного вещества, которое должно преобразоваться в неактивные метаболиты (например, омепразола, который преобразуется в неактивный 5-гидроксиомепразол):

1. Медленный метаболизм: хорошая эффективность препаратов, накопление активного вещества и повышенный риск связанных с ним побочных эффектов. Пациенты нуждаются в сравнительно низкой дозе.
2. Сверхбыстрый метаболизм: плохая эффективность препаратов, высокий риск неудачного лечения. Пациентам нужно назначать большие дозы.

Интересно рассмотреть несколько энзимов, генетические анализы которых сегодня предлагают западные лаборатории. К примеру, американские тест-системы компании Companion Dx Reference Lab (Хьюстон, штат Техас) дают возможность тестировать пациентов на генетические вариации ферментов P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6 и др.

1. Цитохром CYP2C9.

Этот энзим вовлечен в метаболизм многих распространенных препаратов, включая глипизид (Glucotrol), толбутамид (Orinase), лозартан (Cozaar), фенитоин (Dilantin) и варфарин (Coumadin). Фенотипы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 – это две наиболее частых вариации, которые ассоциируются с пониженной активностью энзима.

CYP2C9 – это исключительно важный катализатор метаболизма S-энантиомера варфарина. У людей, которые являются медленными метаболизаторами CYP2C9, отмечается низкий клиренс S-варфарина. Клинические исследования показали, что этим пациентам следует назначать низкие дозы во избежание побочных явлений, таких как тяжелые кровотечения.

2. Цитохром CYP2C19.

Этот энзим участвует в метаболизме ингибиторов протонной помпы, циталопрама (Celexa), диазепама (Valium), имипрамина (Tofranil) и многих других лекарственных веществ. Сегодня науке известно 16 вариаций CYP2C19, которые ассоциируются с пониженной, нормальной или повышенной активностью энзима. Генетический анализ на CYP2C19*2 и CYP2C19*3 позволяет идентифицировать большинство медленных метаболизаторов CYP2C19. Вариация CYP2C19*17 обнаруживается у сверхбыстрых метаболизаторов, и она более характерна для шведов (18% населения), эфиопов (18%) и китайцев (4%).

Ингибитор протонной помпы омепразол (Prilosec) обезвреживается, главным образом, энзимом CYP2C19 до неактивного метаболита 5-гидроксиомепразола. У медленных метаболизаторов CYP2C19 при назначении омепразола в обычных дозах могут достигаться концентрации активного вещества, в 5 (!) раз превышающие норму. У них выше вероятность эффективности терапии и больший риск побочных явлений, чем в остальной популяции.

И, наоборот, у сверхбыстрых метаболизаторов концентрация омепразола в крови может быть на 40% ниже по сравнению с остальной популяцией, что часто оборачивается недостаточной эффективностью лечении при назначении стандартных доз.

3. Цитохром CYP2D6.

Данный энзим вовлечен в метаболизм примерно четверти всех известных лекарственных веществ. У него уже обнаружено 75 (!) генетических вариаций, которые приводят к самым разным изменениям скорости метаболизма этих лекарств. У представителей белой расы с медленным метаболизмом наиболее часто ассоциируются вариации CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 и CYP2D6*6, а у темнокожих - CYP2D6*17.

Кодеин превращается при помощи CYP2D6 в активный метаболит, морфина. Клинические исследования показали, что медленные метаболизаторы CYP2D6 плохо отвечают на лечение кодеином (отсутствует или недостаточно выражен обезболивающий эффект). В то же время, у пациентов со сверхбыстрым метаболизмом ответ на кодеин развивается быстро и в полной мере.

Nota bene!

Нужно помнить, что активность ферментов, отвечающих за метаболизм лекарств, может усиливаться или ослабляться под действием различных внутренних и внешних факторов, включая сопутствующие заболевания, одновременный прием других лекарств, употребление алкоголя, особенности рациона и др.

medbe.ru

Ключевые слова:
Читайте также:

Wie regelmäßige sportliche Aktivitäten zur psychischen Gesundheit beitragen

Sportliche Aktivitäten wirken sich positiv auf die körperliche Gesundheit aus, ihre Wirkung auf die psychische Verfassung ist jedoch nicht weniger wichtig
Подробнее »»

Связь группы крови человека и риска тромбообразования: новые научные открытия

Группа крови является одним из важнейших биологических факторов, определяющих не только совместимость для переливания крови, но и может оказывать влияние на здоровье человека
Подробнее »»

Der Zusammenhang zwischen menschlicher Blutgruppe und Thromboserisiko: neue wissenschaftliche Erkenntnisse

Die Blutgruppe ist einer der wichtigsten biologischen Faktoren, der nicht nur die Verträglichkeit für Bluttransfusionen bestimmt, sondern auch einen Einfluss auf die menschliche Gesundheit haben kann
Подробнее »»

Związek między grupą krwi człowieka a ryzykiem zakrzepicy: nowe odkrycia naukowe

Grupa krwi to jeden z najważniejszych czynników biologicznych, który decyduje nie tylko o zgodności krwi z transfuzją, ale może mieć także wpływ na zdrowie człowieka
Подробнее »»

The connection between a person's blood type and the risk of thrombosis: new scientific discoveries

Blood type is one of the most important biological factors that determines not only compatibility for blood transfusions, but can also have an impact on a person's health
Подробнее »»

bigmir)net TOP 100 Яндекс.Метрика

При использовании информации в печатном или электронном виде ссылка на www.neboley.com.ua обязательна.
Интернет–издание не несет ответственность за достоверность информации, размещенной в разделах народной медицины. Предупреждаем, прежде чем воспользоваться рецептами нетрадиционной медицины обязательно посоветуйтесь с врачом.
За содержание рекламы ответственность несет рекламодатель.

Электронная почта портала: info@neboley.com.ua