|
|||||||||
|
|
||||||||
23.06 - 14:48
Технологию CAR-T применили для борьбы со старением клеток в легких и печениАмериканские ученые впервые использовали Т-лимфоциты для борьбы с сенесцентными клетками, появление которых сопровождает старение тканей. Для этого они воспользовались технологией CAR-T: модифицировали иммунные клетки так, чтобы они распознавали распространенный на поверхности сенесцентных клеток белок. Метод оказался эффективен не только in vitro, но и in vivo, и улучшил состояние мышей при фиброзе легких и печени, а также при стеатогепатите. Кроме того, в минимальных дозах он не вызвал никаких побочных эффектов. Исследование опубликовано в журнале Nature. Сенесцентные клетки, которые накапливаются в тканях при старении, во многом напоминают опухолевые. Они точно так же не выполняют своих основных функций в ткани, но вместо этого запускают перестройку межклеточного вещества, и в них точно так же заблокированы механизмы клеточного самоубийства — апоптоза. Поэтому в качестве сенолитиков — препаратов, которые призваны очистить ткань от старых клеток — тестируют некоторые противоопухолевые лекарства, так как они действуют избирательно на клетки с заблокированным апоптозом. В отдельных экспериментах сенолитики уже показали свою способность продлевать жизнь мышам и улучшать (правда, пока незначительно) состояние людей с разными возрастными заболеваниями, например, воспалением суставом, фиброзом легких и диабетом. Корина Амор (Corina Amor) вместе с коллегами из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке предложили использовать противать сенесцентных клеток еще одно оружие, изначально придуманное для борьбы с раком, — технологию CAR-T (подробнее об этой технологии читайте в нашем материале «Химера против рака»). Это генетически модифицированные Т-лимфоциты, которые экспрессируют ген химерного рецептора, то есть запрограммированы распознавать конкретную молекулу на поверхности клеток и уничтожать ее носителя. Чтобы выявить белок, по которому удобнее всего отличить сенесцентную клетку от любой другой, авторы работы отсеквенировали РНК в культурах клеток, состаренных разными способами — под действием противоопухолевой терапии, путем экспрессии онкогена или просто длительного выращивания. Они выделили список генов, которые стали интенсивнее работать после превращения клетки в сенесцентные, и сравнили его со списком генов, которые должны работать в норме в жизненно важных органах (по данным Атласа Белков Человека). В результате в качестве отличительного признака был выбран ген PLAUR, который кодирует белок uPAR — поверхностный рецептор на клетках. По сигналу от него клетки начинают разрушение межклеточного вещества, а в опухоли он передает сигнал о начале движения. После связывания со своим лигандом рецептор uPAR частично расщепляется и оказывается в крови. Его неоднократно обнаруживали в составе SASP — провоспалительного белкового коктейля, который выделяют сенесцентные клетки, и он служит маркером некоторых болезней, таких как почечная недостаточность и диабет. Все это, по мнению авторов статьи, указывает на то, что uPAR — хорошая мишень для CAR-T клеток. Исследователи проверили, что uPAR действительно экспрессируется на поверхности сенесцентных клеток — не только в культурах, но и в тканях пациентов с возрастными болезнями, например, атеросклерозом и фиброзом печени. Затем авторы работы создали лимфоциты CAR-T с рецептором к uPAR и проверили на культурах клеток мыши, что они атакуют только те клетки, которые несут uPAR на поверхности. После этого систему протестировали in vivo. Для этого исследователи взяли иммунодефицитных мышей и ввели им в кровь сенесцентные клетки, экспрессирующие люциферазу. Они, как правило, выводятся из организма, но задерживаются в печени. Через некоторое время в печень мышам ввели CAR-T-лимфоциты, и после этого сенесцентных клеток стало существенно меньше.
Большинство сенолитиков, как и другие противоопухолевые лекарства, вызывают побочные эффекты. И если в критическом состоянии больного ими можно пренебречь, выбирая меньшее из двух зол, то для борьбы со старением организма в целом это может оказаться неприемлемым. Поэтому авторы работы отдельно отмечают, что в минимальных терапевтических дозах терапия не снизила жизнеспособности мышей: они оставались все так же активны, не потеряли в весе и сохранили положенные количества клеток крови. В повышенных дозах у мышей заметили следы цитокинового шторма — гипертрофированного воспалительного ответа — которые, впрочем, исчезли через несколько дней. Дальше ученым предстоит проверить, в каких дозах их метод не вызывает цитокинового шторма, поскольку это осложнение уже вызывало гибель пациентов во время клинических испытаний CAR-T против рака. Ранее ГМ-лимфоциты уже пытались применить против фиброза, но только в сердце. Кроме того, CAR-T клетки удалось натравить на ВИЧ-инфицированные клетки мышей. А еще CAR-T-лимфоциты можно получить с помощью технологии CRISPR/Cas9, и в 2019 году их уже испытали на первых пациентах с саркомой и миеломой. Полина Лосева https://nplus1.ru/ Ключевые слова:
|
|||||||||
Читайте также:
Опасные вещества, ослабляющие защитные силы организмаВ современном мире, к сожалению, многие факторы могут влиять на состояние нашего здоровья, включая его защитные механизмы. Gesundheit ist wichtig! Wie man Typ-2-Diabetes an den Symptomen erkenntTyp-2-Diabetes ist eine schwere Erkrankung, die die Lebensqualität eines Menschen beeinträchtigen kann. Dangerous substances that weaken the body's defensesIn today's world, unfortunately, many factors can affect the state of our health, including its protective mechanisms. Gefährliche Substanzen, die die Abwehrkräfte des Körpers schwächenIn der heutigen Welt können leider viele Faktoren den Zustand unserer Gesundheit beeinflussen, einschließlich ihrer Schutzmechanismen. Health is important! How to recognize type 2 diabetes by symptomsType 2 diabetes is a serious disease that can affect a person's quality of life. |
|||||||||
|