12.10 - 18:08

Развитие опухолей замедлили расщеплением белка-регулятора клеточного цикла


 

Немецкие исследователи снизили выживаемость раковых клеток с помощью соединения, способствующего убиквитилированию и последующему расщеплению белка aurora-A. При этом они подтвердили, что киназа aurora-A, участвующая в регуляции клеточного цикла, обладает вдобавок и некаталитической функцией. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.

Своей ролью в регуляции клеточного цикла прежде всего известны циклин-зависимые киназы (CDK), однако важное значение имеют и серин-треониновые протеинкиназы семейства aurora: у многоклеточных животных это киназы aurora-A и aurora-B. Гиперэкспрессия белка aurora-A наблюдается при многих видах рака, поэтому он является давней мишенью онкотерапии. Однако препараты, ингибирующие киназную активнуть aurora-A, не показывают внушительных результатов в клинических испытаниях.

Возможную причину этому, по мнению команды ученых из университетов Вюрцбурга и Франкфурта под руководством Эльмара Вольфа (Elmar Wolf), следует искать не в протеинкиназной роли aurora-A, а в некаталитической. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили не ингибировать, а разрушить белок aurora-A в раковых клетках. Для этого они создали PROTAC-конструкцию (JB170), состоящую из специфического ингибитора aurora-A ализертиба, соединенного этиленгликолевым линкером с талидомидом — молекулой, аффинной к белку cereblon, который может входить в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса.


PROTAC-конструкция: синим цветом показан талидомид, черным — линкер из двух молекул этиленгликоля, зеленым — ализертиб

Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020

Поделиться

PROTAC-молекула действует таким образом, что, специфично связываясь ализертибом с aurora-A, она одновременно связывается талидомидной частью с cereblon. При этом Е3-убиквитин-лигазный комплекс, в состав которого входит cereblon, оказывается рядом с aurora-A, вследствие чего белок подвергается убиквитилированию, а затем — расщеплению в протеасоме.


Стабильность белка aurora-A в клетках нейробластомы линии IMR5 при шестичасовой инкубации в контрольном растворе (черным) и в содержащем PROTAC-молекулы JB170 (синим). Оба образца содержали циклогексимид (СНХ) в качестве ингибитора синтеза белка, чтобы остановить процесс во всех клетках одновременно. В качестве контроля — стабильный белок α-винкулин

 

Наиболее важным шагом в исследовании стало доказательство того, что в присутствии JB170 раковые клетки хуже выживают. Ученые проверили влияние созданной PROTAC-молекулы на клетки лейкемии линии MV4-11 окрашиванием аламаровым синим — индикатором жизнеспособности клеток. Оказалось, что после инкубации клеток с JB170 в течение 72 часов доля выживших раковых клеток составила лишь 32% от контроля. Схожие результаты были получены в результате клоногенного (способности к формированию новых колоний) анализа клеток линии IMR5, также после 72 часов инкубации.


Слева: уровень выживаемости клеток MV4-11 спустя 24, 48 и 72 часа инкубации контрольных образцов (черным) и обработанных JB170 (синим). Справа: клоногенный анализ клеток IMR5, 72 часа инкубации, окрашивание кристаллическим фиолетовым

Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020

Поделиться

Авторы исследования отмечают высокую эффективность PROTAC-конструкции в сдерживании темпов роста раковых клеток и предполагают, что меньшие успехи ингибиторов aurora-A в отдельности связаны с недооценкой некаталитической функции этого белка и ее роли в регуляции клеточного цикла. В последующих работах ученые планируют приступать к экспериментам in vivo.

Успехи в лечении онкологических заболеваний внушают оптимизм, но порой бывают неоднозначны. Мы уже рассказывали о том, что в последнее время смягчились требования к доказательству эффективности онкотерапевтических средств, из-за чего многие из них могут быть бесполезны.

Наталия Миранда

https://nplus1.ru/

Ключевые слова:
Читайте также:

Рулонный газон - как вырастить в домашних условиях? Правила ухода

Сегодня распространено стойкое мнение, что на улицах наших городов нет газонов из-за сурового климата
Подробнее »»

Названо природное средство от похмелья

Группа ученых из Великобритании заявила, что экстракт гвоздики является относительно эффективным средством от похмелья.
Подробнее »»

Портят вкус и запах: какие приправы не стоит добавлять в суп

Если хотите, чтобы ваш суп получился насыщенным, полезным и вкусным, эксперты не советуют добавлять в него следующие приправы
Подробнее »»

Что будет с организмом, если выпивать стакан воды с утра

Врач-диетолог, гастроэнтеролог и кулинарный блогер Нурия Дианова рассказала в эфире радио Sputnik о пользе стакана воды, выпитого натощак после пробуждения. Но чтобы утренняя привычка принесла пользу, нужно соблюсти некоторые условия.
Подробнее »»

Названы продукты, которые опасно покупать в супермаркетах

Многие из привычных для нас продуктов нельзя покупать в магазине. Дело в том, что употребление некоторых из них может привести к атеросклерозу
Подробнее »»

bigmir)net TOP 100 Яндекс.Метрика

При использовании информации в печатном или электронном виде ссылка на www.neboley.com.ua обязательна.
Интернет–издание не несет ответственность за достоверность информации, размещенной в разделах народной медицины. Предупреждаем, прежде чем воспользоваться рецептами нетрадиционной медицины обязательно посоветуйтесь с врачом.
За содержание рекламы ответственность несет рекламодатель.

Электронная почта портала: info@neboley.com.ua