|
|||||||||
|
|
||||||||
12.10 - 18:08
Развитие опухолей замедлили расщеплением белка-регулятора клеточного цикла| Медицина
Немецкие исследователи снизили выживаемость раковых клеток с помощью соединения, способствующего убиквитилированию и последующему расщеплению белка aurora-A. При этом они подтвердили, что киназа aurora-A, участвующая в регуляции клеточного цикла, обладает вдобавок и некаталитической функцией. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology. Своей ролью в регуляции клеточного цикла прежде всего известны циклин-зависимые киназы (CDK), однако важное значение имеют и серин-треониновые протеинкиназы семейства aurora: у многоклеточных животных это киназы aurora-A и aurora-B. Гиперэкспрессия белка aurora-A наблюдается при многих видах рака, поэтому он является давней мишенью онкотерапии. Однако препараты, ингибирующие киназную активнуть aurora-A, не показывают внушительных результатов в клинических испытаниях. Возможную причину этому, по мнению команды ученых из университетов Вюрцбурга и Франкфурта под руководством Эльмара Вольфа (Elmar Wolf), следует искать не в протеинкиназной роли aurora-A, а в некаталитической. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили не ингибировать, а разрушить белок aurora-A в раковых клетках. Для этого они создали PROTAC-конструкцию (JB170), состоящую из специфического ингибитора aurora-A ализертиба, соединенного этиленгликолевым линкером с талидомидом — молекулой, аффинной к белку cereblon, который может входить в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса.
Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020 Поделиться PROTAC-молекула действует таким образом, что, специфично связываясь ализертибом с aurora-A, она одновременно связывается талидомидной частью с cereblon. При этом Е3-убиквитин-лигазный комплекс, в состав которого входит cereblon, оказывается рядом с aurora-A, вследствие чего белок подвергается убиквитилированию, а затем — расщеплению в протеасоме.
Наиболее важным шагом в исследовании стало доказательство того, что в присутствии JB170 раковые клетки хуже выживают. Ученые проверили влияние созданной PROTAC-молекулы на клетки лейкемии линии MV4-11 окрашиванием аламаровым синим — индикатором жизнеспособности клеток. Оказалось, что после инкубации клеток с JB170 в течение 72 часов доля выживших раковых клеток составила лишь 32% от контроля. Схожие результаты были получены в результате клоногенного (способности к формированию новых колоний) анализа клеток линии IMR5, также после 72 часов инкубации.
Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020 Поделиться Авторы исследования отмечают высокую эффективность PROTAC-конструкции в сдерживании темпов роста раковых клеток и предполагают, что меньшие успехи ингибиторов aurora-A в отдельности связаны с недооценкой некаталитической функции этого белка и ее роли в регуляции клеточного цикла. В последующих работах ученые планируют приступать к экспериментам in vivo. Успехи в лечении онкологических заболеваний внушают оптимизм, но порой бывают неоднозначны. Мы уже рассказывали о том, что в последнее время смягчились требования к доказательству эффективности онкотерапевтических средств, из-за чего многие из них могут быть бесполезны. Наталия Миранда https://nplus1.ru/ Ключевые слова:
|
|||||||||
Читайте также:
Важность реабилитационного оборудования для людей с ограниченными возможностямиВ современном мире вопросы помощи инвалидам в большинстве своем направлены на улучшение их качества жизни и интеграцию в общество. Здоров'я важливо! Як розпізнати діабет другого типу за симптомамиДіабет другого типу є серйозним захворюванням, що може впливати на якість життя людини. Опасные вещества, ослабляющие защитные силы организмаВ современном мире, к сожалению, многие факторы могут влиять на состояние нашего здоровья, включая его защитные механизмы. Gesundheit ist wichtig! Wie man Typ-2-Diabetes an den Symptomen erkenntTyp-2-Diabetes ist eine schwere Erkrankung, die die Lebensqualität eines Menschen beeinträchtigen kann. Dangerous substances that weaken the body's defensesIn today's world, unfortunately, many factors can affect the state of our health, including its protective mechanisms. |
|||||||||
|